中药注射剂进入生死局 安全性再评价或成出路

     一、凛冬将至，千亿市场发展堪忧

     近年来，由于不良反应频发，多种中药注射剂被各省份纳入重点监控目录，甚至不允许进入基层医疗，中药注射剂面临着史无前例的发展窘境。

   （一） 特色产物，临床重点品种

     自1940年我国第一个中药注射剂柴胡注射液出现以来，中药注射剂以吸收快、作用迅速等特点，成为临床上急症、重症等患者的选择剂型[1]。此后，中药注射剂迎来高速发展期。1963年版药典首次收录中药注射剂，1977年版药典中收录24种中药注射剂，达到高峰，并且首次收录中药复方注射液，经过历年的变动改革，最新版药典（2015年版）只收录5个中药注射剂。

表1 历年中国药典收录情况

数据来源：火石创造根据公开资料整理

     中药注射剂市场规模已破千亿大关。我国重点城市公立医院销量前十的中成药中，中药注射剂占据8席，其中，丹参多酚酸盐位居榜首，2018年销售额超7.51亿元；康莱特注射液销售额达6.71亿元。

表2 2018年我国重点城市公立医院销售额TOP10中成药情况

数据来源：火石创造根据公开资料整理

   （二）用药安全，行业备受关注

    历经近80年发展，中药注射剂不良反应代表性事件备受行业关注。国家药品不良反应监测中心发布的不良反应监测报告显示，2011—2017年我国中药注射剂不良反应事件发生率持续居高不下，占中药不良反应的一半以上，2017年占比达54%。

    如2011年，喜炎平注射液导致49名患者发生严重不良反应；2012年，药监局提示了脉络宁注射液和喜炎平注射液的严重过敏反应；2015年，江苏苏中药业生产的生脉注射液在广东引发多名患者不良反应；2017年，红花注射剂和喜炎平注射剂四批次药品在山东、新疆、甘肃等多地注射后出现十多例寒战、发热等不良反应。

    中药注射剂不良反应产生的原因主要分布于生产与使用环节，原料药材的质量无法保证、制备生产落后、企业生产过程中GMP问题、超剂量使用、药证不符、溶媒使用不合理、中西药混用等；根源为药材、生产工艺、处方使用的技术原则和评价标准的不完善，缺少安全性评价以明确注射剂的疗效与风险。

图1 2011—2017年我国中药注射剂不良反应占中药不良反应比重情况

数据来源：火石创造根据历年《药品不良反应监测年度报告》整理

   （三）政策施压，昔日风光不再

    针对中药注射剂市场的反馈问题，国家从多方面采取措施进行管理。随着政策的不断施压，我国中药注射剂市场增长率近五年来持续下跌。2018年，重点城市公立医院终端销售额下降超13%，预计2019年将回落至千亿内。

   多次责令修改说明书，限制部分中药注射剂的使用。自2013年起，共有超40个中药注射剂被要求修改说明书；2017版医保目录对38个中药注射剂使用进行限制；2018年12月，国家卫生健康委员会将辅助用药收入占比列为三级公立医院的考核内容，部分中药注射剂被纳入医保重点监控目录。

   药审、批准上市关卡趋严。在制药行业，注射剂型的技术要求和质量标准最为严格[2]。2015年版药典对中药注射剂安全性的控制收紧，多版本《新药审批办法》《药品注册管理办法》对其申报管理进行了多次修订，2017年《关于鼓励药品医疗器械创新加快新药医疗器械上市审评审批的相关政策（征求意见稿）》提出口服制剂能够满足临床需求的，不批准注射制剂上市。随着药审、批准的趋严，我国中药注射剂开发骤减，新药数量下滑明显，在2017-2018年均无中药注射剂新药申报。

   推进安全性再评价工作。2009年，原CFDA首次提出中药注射剂安全性再评价；2015年，《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》中提出积极推进中药注射剂安全性再评价工作；2017年10月，《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》要求“根据药品科学进步情况，对已上市药品注射剂进行再评价，力争用5~10年左右时间基本完成”。

图2 2013—2018年重点城市公立医院终端中药注射剂销售情况

数据来源：火石创造根据公开资料整理

    二、大浪淘沙，注射剂企业各显神通

    政策改革的持续深入，中药注射剂市场危机倒逼企业改革，加速行业洗牌。已有多家药企在质量安全、产品结构、营销模式等方面进行调整。

   （一）着重研发与标准化建设，开展安全性再评价

    中药注射剂的安全性、有效性饱受质疑，多数大型企业关注产品研发与标准化建设，通过安全性再评价立足脚跟，抵抗危机。上海绿谷制药针对注射用丹参多酚酸盐开展了2200例Ⅳ期临床试验，进行上市后的安全性评价工作；康莱特药业早在2013年便完成了康莱特注射液上市后安全性再评价中期评估；长白山制药“康艾注射液治疗恶性肿瘤的上市后再评价研究”项目于2016年启动；中恒集团已开展核心产品血栓通注射剂再评价工作。

    （二）调整产品结构，向新领域发力

    在中药注射剂市场寒潮到来之际，不少中药企业选择调整产品结构、开拓新领域来规避风险。昆药集团近几年持续推动由注射剂为主向口服+注射、处方推广为主向处方+OTC战略转型；华润三九逐渐向健康养生、康复保健的两端延伸，以增加业务增长动力，中药注射剂在营业收入中的占比降至2018年的7%；步长制药一方面推进丹红注射液的循证医学研究，另一方面加快从现在的中成药体系向化药、生物医药等路径转型。

    （三）对内强化终端掌控，对外开展海外临床研究

    为牢固占据中药注射剂市场，企业除开展安全性评价外，积极布局强化基层医疗终端掌控、开展海外临床研究自证。神威药业以城市三级医院为学术标杆，大力开发以县级公立为主的等级医院与民营医院，开展基层医师培训教育；丽珠集团的参芪扶正注射液在美国获批临床；康莱特注射液已成功完成美国Ⅱ期临床试验，并获得FDA批准正式进入Ⅲ期临床试验。

图3 2014—2018年神威药业注射剂产品销售情况

数据来源：火石创造根据公司年报整理

    三、百家争言，安全性再评价或成出路

    中药注射剂的或鼓励或限制，引起医疗机构、药企、行业研究机构广泛讨论，安全性再评价或可引导中药注射剂走出困境。

    山东省中医院药学部张玉娟教授认为应加强中药注射剂临床使用合理性与安全性监管，构建公认的、适宜于医疗机构的中药注射剂临床使用合理性与安全性再评价体系；开展中药注射剂药物利用及循证医学等研究。

    江苏康缘药业董事长肖伟认为中药注射剂最明显的缺陷是临床有效性和安全性数据不够全面，开展中药注射剂安全性再评价其实能够弥补。当前，国家有关部门主导下的中药注射剂安全性评价工作被寄予厚望，也已明确提出了中药注射剂安全性评价的标准和要求，很多中药注射剂企业都已纷纷响应，但至今未能得到验收和评估，建议国家药品监管机构加快评估和认证，提升社会的公信度。

    有研究机构则认为中药注射剂不能一棒子打死，需进行上市后再评价。中药注射剂历经几十年的发展，各个方面盘根错节，科学合理，公平公正的方法是上市后再评价。已上市的中药注射剂可以根据临床使用中收集到的“真实世界证据”，针对性地设计补充性的临床试验来证明安全性、有效性。同时，中药注射剂企业可以引入最新的药物研发技术与生产工艺，对原有产品进行研究与改进，提取或合成其中的有效成分，申报1类新药，走上创新驱动的良性发展道路。

    四、小结

   中药注射剂的健康发展需要药企、政府、医疗机构三方共同的配合与努力，共同验证其安全性与有效性，推动中药注射剂乃至中医药实现真正的现代化发展。

  （一）中药注射剂企业

   淘汰安全性、有效性没有保障的产品，集中研发经费攻克有较大市场份额的产品的再评价工作；加强中药注射剂质量控制升级；加大研发，向新药领域发力，分散风险；定期更新中药注射剂说明书信息，建立不良反应处理程序，开展循证医学研究，保障临床医师治疗合理性及患者用药安全性。

   （二）监管部门

    原食药监局在2009年以来出台的有关中药注射剂安全性再评价工作值得继续推进；加快制定再评价技术指导原则；明确再评价各主体责任，建立公正客观的再评价环境，避免企业自评自判；加强临床研究数据稽核，确保中药注射剂临床研究结果的真实性。

   （三）医疗机构

    严格落实医师、药师和护士在使用中药注射剂过程中的责任，保证合理用药；加强用药监测，医护人员使用中药注射剂应严格执行用药查对制度，发现异常，立即停止使用，并按规定报告；临床药师要加强对中药注射剂临床应用的指导，确保用药安全。

    [1]马静，李学林，唐进法． 中药注射剂的定位与特点［J］． 中国现代中药，2016，18( 2) : 259 － 262.

   [2]游云，廖福龙，黄璐琦． 基于生物活性测定开展中药质量控制的研究进展［J］．中国中药杂志，2018，43( 3) : 452-456．