中医药出海：闯关FDA波折重重 最多当膳食补充剂

　　中药要想以药品形式不经纯化进入美国，植物药是唯一的路径。闯关FDA路上，中国药企波折重重。

　　在“推进中医药现代化，让中医药走向世界”的政策下，中医药出海正迎来新的选择。

　　年初，阿斯利康与绿叶制药签署协议，正式获得中成药血脂康胶囊在中国大陆地区的独家推广权，开启了大型跨国药企切入中成药的先例。

　　3月24日，阿斯利康与绿叶制药签署新一轮战略合作备忘录，宣布达成关于建立中成药血脂康胶囊在中国以外市场的战略合作意向，加速推动血脂康的国际化进程。

　　“我们一直在考虑海外市场怎么做，从绿叶制药角度来讲，血脂康本身有过走向国际的计划。”绿叶制药集团总裁杨荣兵对21世纪经济报道表示，“帮助我们实现这个计划，阿斯利康是一个非常好的合作伙伴。”

　　阿斯利康近年来在中国高速发展，被业界认为是最为“本土化”的跨国药企，但签下中成药血脂康的合作也令人意外。

　　阿斯利康全球执行副总裁、国际业务及中国总裁王磊解释说，“血脂康首先是一个好药，第二是一个中药，疗效确切、安全性比较好。从整体战略来讲，阿斯利康在中国的心血管排名比较靠前，有降血脂、降血压和冠心病、抗凝的药物，符合公司长期在中国甚至是全球的战略。我们和绿叶制药合作血脂康不仅在中国非常有信心，继续到美国、欧洲去做临床开发，我们也充满信心。”

　　中医药的标准化和“走出去”在近年来是一大难点也是一大热点，如何摸索出符合多元化发展要求的有效路径还有待深入探讨。

　　“中医药的发展应立足国内又放眼世界，国内的文化环境比较好，有民众基础。一旦你要走到更大的环境中去，标准化是一个必然趋势。标准建设本身是开放和发展的，丰富与完善需要有不断进步的过程，更需要科学的策略，尤其要找到既符合中医药内涵又符合标准要求的方法。”3月30日，在复旦大学EMBA医疗健康产业协会论坛上，上海中医药大学副校长、上海市中医药学会会长胡鸿毅对21世纪经济报道表示，“要找到合理的路径很关键，如安全性问题，要把这些基础性标准化做好，才有利于中医药广泛走出去。但也要看产业发展定位，中医药的标准化和出海是一个长期战略之路，不能忽视，不能懈怠，要敏锐但是也不能太着急。”

　　中外合作

　　血脂康是绿叶的专利中药，用于高脂血症治疗，也是绿叶的王牌销售产品之一。

　　据阿斯利康方面提供的资料显示，该产品已上市二十多年，包括中国冠心病二级预防研究（CCSPS）等大型临床循证医学研究均证实：血脂康能够抑制胆固醇合成，并显著降低冠心病患者总死亡率、冠心病死亡率以及心血管事件发生率。血脂康联合依折麦布的临床研究结果显示：无论是血脂康单用。还是与依折麦布联用，均可显著降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C），联用后的LDL-C降幅可达到45%。

　　根据IQVIA数据，心血管系统相关药品构成2018年中国第二大药品市场。2018年中国高脂血症、降低血液中胆固醇/甘油三酯及低密度脂蛋白胆固醇药品的市场总值估计约为人民币162亿元。

　　绿叶曾经带着血脂康在多年前就叩响了美国食药监局（FDA）的大门。2013年1月，血脂康美国II期临床研究公布。但绿叶之后并没有接着做三期临床，杨荣兵对21世纪经济报道表示，“临床数据是公开的，是可以正式发表的数据。很重要的原因是绿叶制药在这个过程中一直在寻找商业伙伴，希望能够有合适的伙伴一起推广。”

　　在血脂康之前，2018年6月，绿叶先收购了阿斯利康中枢神经产品思瑞康（富马酸喹硫平片）和思瑞康缓释片（富马酸喹硫平缓释片）在全球51个国家和地区的业务。

　　绿叶找阿斯利康是为了全球化市场的拓展，而对于阿斯利康来说，还有国内市场的考量。

　　在降血脂领域，阿斯利康在国内上市的药物有瑞舒伐他汀，但在“4+7带量采购”中，浙江京新药业以21.8元/盒（10mg×28片）、降价76%中标了瑞舒伐他汀。业界有观点认为阿斯利康拿下血脂康的推广权，是为了换赛道再起跑。

　　“瑞舒伐他汀归类为强效他汀，心梗以后的患者当然应该首选，是属于二级预防。”王磊对21世纪经济报道表示，“在初级预防和二级预防中不耐受的、包括想终身服药的，我觉得血脂康的位置还是非常多的，而且这个市场的患者是非常巨大的，这两个药绝对不是互相矛盾，而是相辅相成的。”

　　至于血脂康的推广团队，王磊介绍，“因为我们覆盖面比较广，目前推广团队基本用的阿斯利康心血管业务的团队和社区、县医院、零售团队，涉及两千到三千人左右，跟目前阿斯利康的产品结合度比较高。再结合一部分从绿叶制药血脂康转过来的人员。”

　　至于未来国际市场的开发，王磊表示，“非常希望血脂康在FDA做三期临床进一步论证。目前血脂康在很多亚洲国家与地区已经在卖，接下来在亚洲中药传统比较深的国家我们也会逐步开始推广。”

　　叩开FDA大门？

　　中医药出海、得到各国药监机构的批准上市是最核心的路径之一。中药在FDA是作为植物药来审评审批的，FDA目前为止也只批准了VEREGEN（中国茶多酚）和FULYZAQ（MYTESI/Crofelemer）两个植物处方新药的上市。

　　中药要想以药品形式不经纯化进入美国，植物药是唯一的路径。闯关FDA路上，中国药企波折重重。

　　闹出多项风波的天士力的复方丹参滴丸，是全球首个完成FDA Ⅲ期临床研究的复方中药制剂，主要用于预防和治疗心血管疾病的现代创新复方中药。1998年通过 FDA 的第一次临床研究（IND）申请，至今未获得上市。

　　2018年12月21日，天士力公告称收到FDA关于开展复方丹参滴丸临床试验特殊方案审评的批准函，天士力由此将在美国启动一项多中心、双盲、随机对照的临床试验，再次验证其对治疗慢性稳定性心绞痛的有效性和安全性，以满足新药申报要求。

　　天士力称复方丹参滴丸作为全球首例复方中药申报美国 FDA 新药上市的研究工作，是一个长期系统工程。该项目在美国进行新药申报在药政评审决策、相关研发进展及结果、未来产品上市以及上市后市场竞争形势均存在诸多不确定性。

　　“美国FDA监管的药品包括化药和生物药，植物药其实属于化药范畴来监管。FDA监管药品的中心称CDER，另一个和中药相关的中心是CFSAN，监管食品、膳食补充剂、化妆品等。”前FDA药理毒理审评员、植物药审评专家负责人窦金辉在接受21世纪经济报道采访时解释，CDER监管的植物药属于特殊的化药，一般化药小分子要求的纯度高，可以到98%、99%甚至更高。

　　在植物药审评上，在植物药审评上，更强调安全有效和质量可控。每个批次间的质量要一致和活性及临床效果一致。但“这个质量一致的原则跟化药的纯度不一样，化药大部分能做到99%趋向于100%，但植物药做不到这一点，或者不需要做到这么纯。”

　　FDA对于植物药的指南从2000年开始出台讨论稿到2004年定稿。“美国的FDA植物药是比较独特的审评团队。生药学或者中药鉴定专业是团队所需要的核心学科。”窦金辉介绍，植物药临床试验是比较多的，“一年大约有40个IND，大部分是二期临床。”

　　血脂康也相当于植物药，大米红曲发酵形成的产品可以作为植物药研究。

　　窦金辉强调，植物药的审批包括安全、有效、可控等方面，“需要强调的是治疗疾病的临床效果，这需要有大样本量的研究，这是一个挑战。即便我们认为有效或者说在中医药实践中是有效的，仍然需要有足够样本量来临床验证。”

　　如何评价质量的可控是植物药的一个关键点，临床的安全性、有效性和其他的化药没有区别，“植物药可控在于要控制原药材、中间体和工艺流程。比如青蒿要从种地开始，从选择种子到怎样栽培、采集，到中间体需要的提取。如果进一步纯化的话，工艺流程也要控制来生产‘青蒿植物药’。中药部分纯化的叫做有效部位。中药质量控制最难做的是复方粗提物，像连花清瘟有13味中药。”

　　但是FDA并不因为成分复杂而对复方植物药采取不支持的态度。“FDA没有排斥中药，不管是中药还是南美药、欧药或者印度药，都可以走植物药这条路。FDA给民族药或中草药有鼓励措施，鼓励有安全使用经验的产品直接进入二期临床来观察初步治疗效果。”

中国企业与FDA沟通上的障碍也越来越小，但是对植物药研发的优势和挑战，许多厂家仍然理解不透。“找到一个青蒿素或紫杉醇是一种新化药路线，复方和有效组分是另一个平行的植物药NME研发轨道。对中药来说，植物药IND只是一个开始。在美国FDA批准上市的植物药是中药国际化的制高点，也可以给中药行业走向世界提供很好的机遇。”

　　胡鸿毅认为，“中药进入美国市场，如果获得FDA批准意味着它在国际认可上走出了漫长之路的关键一步，但作为主流的一线用药还有很长的路要走，很多工作不能仅仅停留在概念层面上，必须有实质性的多元化策略。”

　　除了得到监管的认可，中医药出海亟待更加多元化的尝试和路径。

　　窦金辉认为，“当今中药出口最多的是膳食补充剂，这也是中药国际化的一个途径。中药成为美国FDA批准上市植物药还有待零的突破，也是我们新药研发的主攻目标。”